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Cell:揭示基孔肯雅病毒与Mxra8受体结合在一起时的三维结构,有望开发新的疫苗和药物

来源:作者:人气:-发表时间:2019-05-21 09:18:00【
曾经一度局限于东半球的基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)自从2013年在加勒比地区发现携带这种病毒的蚊子以来,已感染了美洲100多万人。大多数感染者会出现发烧和关节疼痛,这些症状持续一周左右。但在多达一半的患者中,这种病毒可导致严重的持续数月或数年的关节炎。没有治疗方法可阻止短期的基孔肯雅病毒感染进展到慢性关节炎。

 Cell:揭示基孔肯雅病毒与Mxra8受体结合在一起时的三维结构,有望开发新的疫苗和药物

构建出基孔肯雅病毒(用蓝色和绿色表示)与小鼠蛋白Mxra8(用洋红色表示)结合在一起时的详细三维结构图,这种病毒利用这种蛋白入侵宿主细胞内部,并导致疾病。

 
如今,在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学和PaxVax公司的研究人员发现了可能有助于阻止这种令人衰弱的疾病的信息。他们拍摄到这种病毒与在关节中的细胞表面上发现的一种蛋白(即下文中的Mxra8)结合在一起时的高分辨率结构图片。这项研究中使用的这种蛋白来自小鼠,但是人类也拥有相同的蛋白,而且这种病毒以几乎相同的方式与小鼠和人类中的这种蛋白相互作用。这些结构在原子水平上详细地展示了基孔肯雅病毒和这种细胞表面蛋白如何结合在一起---这些数据有望加速设计药物和疫苗,以便预防或治疗这种病毒或相关病毒引起的关节炎。相关研究结果近期在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Cryo-EM Structure of Chikungunya Virus in Complex with the Mxra8 Receptor”。 
论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院的Michael S. Diamond教授说道,“基孔肯雅关节炎(chikungunya arthritis)突然发作,可能非常痛苦---人们几乎不能四处走动---我们没有任何具体的治疗或预防措施。” 

论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院的Daved Fremont教授说道,“鉴于我们具有这些新结构,我们能够观察到如何破坏这种病毒和它用来入侵关节和其他肌肉骨骼组织中细胞的这种蛋白之间的相互作用。”

基孔肯雅病毒及其相关病毒---马雅罗病毒(Mayaro virus)、罗斯河病毒(Ross River virus)和奥尼翁尼翁病毒(O'nyong-nyong virus)---属于由蚊子传播并导致关节疼痛的甲病毒科。近年来,这类病毒已感染了全球越来越多的地区的人和动物。2018年,Diamond、Fremont及其同事(包括博士后研究员Rong Zhang)鉴定出在关节中的细胞外表面上发现的蛋白Mxra8,是基孔肯雅病毒及其相关病毒入侵小鼠、人类和其他物种中细胞的分子把柄。Mxra8的人类版本和小鼠版本存在79%的同源性,而且基孔肯雅病毒以相同的方式与这两个版本相互作用。病毒需要与这种蛋白结合才能引起疾病;在小鼠中,利用阻断抗体或诱饵受体阻止基孔肯雅病毒试图结合这种蛋白可减少关节炎的迹象。

为了设计干扰这种结合的有效药物和疫苗,这些研究人员需要详细了解这种病毒和蛋白Mxra8之间的分子相互作用。Fremont与研究生Katherine Basore(这篇论文的第一作者)和Arthur Kim合作,来可视化观察与这种细胞表面蛋白结合在一起的基孔肯雅病毒。他们在华盛顿大学细胞成像中心使用了一种称为低温电镜(cryo-EM)的技术。

这些结构图片是通过使用基孔肯雅病毒样颗粒---它们具有病毒的形状但不能引起感染,这是因为它们的内部没有遗传物质---和具有完全传染性的基孔肯雅病毒获得的。在临床试验中,这些病毒样颗粒正在作为基孔肯雅病毒的潜在疫苗加以评估。

为了可视化观察这种病毒如何与这种细胞表面蛋白相互作用,这些研究人员首先将与这种蛋白结合在一起的病毒颗粒快速冷冻。快速冷冻对于防止这些病毒颗粒在实验过程中遭受破坏是必要的。他们随后将一束电子射入这些病毒颗粒样本,绘制出电子落在探测器上的位置,并使用计算机程序重建电子密度模式,从而重建出与这种细胞表面蛋白结合在一起的这些病毒颗粒的三维结构。

Basore说,“我们的低温电镜结构图允许我们观察与Mxra8结合在一起的完整病毒颗粒,但仍不能在足够高的分辨率下准确确定精确的原子位置。因此,除了我们自己的Mxra8晶体结构之外,我们还使用了这种病毒组分的现有高分辨率X射线晶体结构来构建这种病毒与Mxra8结合在一起时的原子模型。这让我们能够观察这它们之间存在的所有相互作用,这是我们无法仅通过X射线晶体学或低温电镜实现的。”

这些高分辨率结构将有助于基于是否有能力阻断对关节中细胞表面上的这种蛋白的附着来筛选实验药物,评估实验性疫苗产生的抗体是否有可能预防感染,并分析病毒中的突变是否会影响它们的毒力。

参考资料:
Katherine Basore et al.Cryo-EM Structure of Chikungunya Virus in Complex with the Mxra8 Receptor, Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.04.006. 
 
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